Из дворян. Родился в Москве в семье архитектора. Окончил историко-филологический факультет Московского университета (1882). С 1886 г. приват-доцент. В 1895 г. уволен из университета за лекции, в которых осуждалось самодержавие. Выслан из Москвы в Рязань. Сотрудничал с журналом «Освобождение» (редактор П. Б. Струве). В октябре 1905 г. стал одним из основателей Конституционно-демократической партии (кадеты). С марта 1907 г. председатель Центрального комитета (ЦК) партии. В 1907–1917 гг. член Государственной думы III и IV созывов, руководил работой кадетской фракции. В 1915–1917 гг. одна из центральных фигур Прогрессивного блока (объединения депутатских фракций, выступавших за либеральные реформы). 1 ноября 1916 г. выступил в Думе с обвинениями в измене в адрес премьер-министра Б. В. Штюрмера и окружения императрицы Александры Фёдоровны.

Во время Февральской революции член Временного комитета Государственной Думы. Министр иностранных дел Временного правительства (март–май 1917). 18 апреля 1917 г. подписал официальную ноту правительствам Англии и Франции, гарантируя соблюдение всех обязательств в отношении союзников. Нарушение договоренностей Временного правительства с Петроградским советом рабочих и солдатских депутатов по поводу мира без аннексий и последовавшие демонстрации в столице послужили причиной его отставки и началом апрельского правительственного кризиса.

В августе 1917 г. поддержал выступление Л. Г. Корнилова с целью установить военную диктатуру. После Октябрьского переворота 1917 г. уехал в Москву для организации сопротивления большевикам. Затем отправился на Дон, где присоединился к добровольческой военной организации генерала М. В. Алексеева. Вошел в состав Донского гражданского совета. Автор декларации Добровольческой армии. В июне 1918 г. в Киеве вел переговоры с германским командованием о поддержке в борьбе с большевиками. Большинство кадетов не поддержало германской ориентации Милюкова, и он сложил с себя обязанности председателя ЦК партии. В ноябре 1918 г. участвовал в Ясском совещании между представителями Антанты и российскими политическими деятелями, не признававшими власть большевиков.

В ноябре 1918 г. выехал в Турцию, оттуда – в Западную Европу. Жил в Англии, затем во Франции. Учредитель и председатель Общества русских писателей и журналистов, Клуба русских писателей и ученых, Комитета помощи голодающим в России. Читал лекции в Сорбонне, Колледже социальных наук, Франко-Русском институте. Автор ряда трудов и воспоминаний о событиях революции и Гражданской войны. В 1922 г. на него было совершено  покушение  монархистами,   в   котором   погиб В. Д. Набоков. После нападения Германии на СССР в 1941 г. заявил о солидарности с русским народом. Скончался в 1943 г. в Экс-ле-Бен во Франции.