Родился в семье сапожника в г. Гори Тифлисской губернии. Окончил Горийское духовное училище и поступил в Тифлисскую православную семинарию, из которой был исключен в 1899 г. С 1898 г. член грузинской    социал-демократической    организации «Месаме-даси»    во    главе   с  Н. Н. Жорданией, затем тифлисского комитета РСДРП, большевик. Участник революции 1905–1907 гг. в Закавказье, руководил проведением экспроприаций. Член ЦК РСДРП(б) с 1912 г. Неоднократно арестовывался, ссылался в Вологодскую (1909, 1910–1911), Томскую (1912) и Енисейскую (1913–1917) губернии.

После Февральской революции 1917 г. вернулся из ссылки в Петроград. Один из лидеров ЦК РСДРП(б), делегат VI съезда партии. Член Исполкома Петроградского Совета рабочих и солдатских депутатов, ВЦИК, делегат I и II Всероссийских съездов Советов. Участвовал в подготовке и проведении Октябрьского переворота: член Политбюро ЦК РСДРП(б) и Петроградского Военно-революционного комитета. Депутат Учредительного собрания, член бюро фракции большевиков.

В Совете народных комиссаров (СНК) РСФСР занимал должности народного комиссара (наркома) по делам национальностей (26 октября 1917 – июль 1923), государственного контроля (март 1919 – февраль 1920), Рабоче-крестьянской инспекции (февраль 1920 – апрель 1922). Автор «Декларации прав народов России», член конституционной комиссии Первой конституции РСФСР (1918).

В период Гражданской войны член Революционного военного совета Республики (октябрь 1918 – июль 1919, май 1920 – апрель 1922), реввоенсоветов Западного (июль–сентябрь 1919) и Южного (сентябрь 1919 – январь 1920) фронтов. Принимал непосредственное участие в организации обороны Царицына (июль–октябрь 1918), Вятки (январь–май 1919), Петрограда (май–июнь 1919). Во время Советско-польской войны член Реввоенсовета Юго-Западного фронта (январь–август 1920, командующий А. И. Егоров). Вступал в конфликты с председателем РВСР Л. Д. Троцким.

В  1922–1953 гг.  генеральный   секретарь   (с 1934 – секретарь) ЦК РКП(б) – ВКП(б) – КПСС. В 1920-е гг. одержал победу во внутрипартийной борьбе после смерти В. И. Ленина и стал фактическим главой СССР.